藥物是否可以預防2型糖尿病?有一類藥物讓我們看到了希望,但它仍然還有缺陷。

傳統的糖尿病治療方法只有在確診糖尿病後才會介入控制病情,不是一種治癒方法,治療的重點只是儘可能使血糖接近正常的狀態,通常通過運動、控制體重與使用藥物相結合,並對出現的併發症進行處理。

研究如何從根本上解決糖尿病問題

雖然這種治療方法可以讓糖尿病患者獲得相對正常的生活,但卻不能從根本上根除糖尿病。

南加州大學的托馬斯(Thomas Buchanan)博士認為,這正是在糖尿病治療方法上需要做出改變的原因。

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“通常情況下,糖尿病治療的重點是控制血糖。”托馬斯說,他也是凱克醫學院臨床研究中心的主任,“但是人們並沒有研究出造成問題的根本病症所在。”

為了解決這個問題,托馬斯負責開展了曲格列酮預防糖尿病(TRIPOD)的研究,該研究用一類名為噻唑烷二酮類的藥物,通常被稱為TZD,來為有患2型糖尿病風險的女性進行治療。結果是戲劇性的:這些藥物在預防疾病發作方面有顯著療效。

鑑於2型糖尿病的患病率不斷上升,主要是由於美國和世界各地的肥胖水平不斷上升,預防糖尿病成為一項緊迫的公共衛生優先事業。TZD可能成為解決方案的一部分。

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新藥物的研究

與一些治療糖尿病的藥物不同,TZD治療糖尿病的主要優勢並不在於直接促進胰島素的產生或降低血糖水平。相反,TZD通過影響胰腺中的胰島β細胞來發揮不同的作用。

人體將血糖作為能量,胰島β細胞分泌胰島素。當胰島素在全身迴圈時,會附著在單個細胞上,一旦胰島素附著在細胞上之後,細胞就能夠接受葡萄糖並將其吸收,為自身提供能量。在許多2型糖尿病患者中,身體對胰島素的敏感性降低,這種情況稱為胰島素耐受性,使得從血液中吸收葡萄糖變得更加困難。

胰腺細胞會產生更多的胰島素來彌補這種耐受性。雖然胰島β細胞可以產生足夠的胰島素,在一段時間內將血糖維持在正常水平,但胰島素的增加最終會帶來損失。β細胞可能受損,產生胰島素的能力減弱,造成胰島素缺乏。身體處理血糖的能力會下降,血糖水平會上升,2型糖尿病也會隨之而來。據估計,大約7000萬到8000萬美國人患有胰島素抵抗綜合徵,1700萬人患有2型糖尿病。

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新藥物的實驗效果

托馬斯認為,TZD可能會防止β細胞超載和損耗。通過避免這種情況的發生,胰島素耐受性不會加劇,進而可以阻止2型糖尿病的發展。

在TRIPOD研究中,對235名曾經患有妊娠糖尿病(女性在懷孕期間患有的糖尿病)而且患上2型糖尿病機率更高的西班牙裔女性使用了曲格列酮和另一種TZD吡格列酮進行了治療。托馬斯和他的同事們發現,與對照組相比,TZD穩定了β細胞的功能,使糖尿病發病率降低了55%。令人驚訝的是,即使停止使用,這些藥物的作用似乎仍然存在。

“這是最令人震驚的結果之一,”托馬斯介紹,“我們發現,在沒有糖尿病的人群中,這種藥物的預防效果在停藥8個月後仍然存在。”

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技術細節:TZD是如何發揮作用的

TZD是如何提高β細胞功能的,其確切機制並不完全清楚。最廣為接受的理論是,TZD啟用脂肪細胞中常見的受體,稱為過氧化物酶體增殖物啟用受體——γ或PPAR-γ,這些受體影響葡萄糖和脂肪的代謝,一旦被啟用,脂肪細胞的攝取或吸收就會有所增加,這也會刺激葡萄糖的新陳代謝,減少肝臟產生新的葡萄糖。

特別有趣的是,TZD可能會增加人體內的脂肪總量,但似乎會導致脂肪的重新分配,從而有助於提高胰島素敏感性。內臟脂肪,即腹部器官周圍的脂肪,似乎與胰島素耐受性的發展有關,而皮下脂肪即身體其他部位面板下的脂肪則與胰島素耐受性的發展沒有關係。TZD可以降低內臟脂肪含量,增加皮下脂肪含量。

其他益處

與β細胞的影響無關,TZD可能會降低糖尿病患者患心血管疾病的風險。考慮到心臟病和卒中是糖尿病最致命的併發症,說明藥物起到了重要作用。

雖然TZD也有降低血糖的能力,但與其他藥物相比,降低血糖的能力並不強。

馬薩諸塞州總醫院糖尿病中心主任、哈佛醫學院醫學教授大衛(David Nathan)說:“服用TZD作為單藥治療效果並不理想。事實上,它們的效力遠不及磺脲類藥物或二甲雙胍(標準糖尿病藥物)。”大衛說,將TZD與其他藥物聯合使用可能會起到更大的作用,儘管他提醒說這種治療方法的效果還沒有完全研究清楚。

TZD的另一個潛在的好處是可以降低血液中游離脂肪酸的水平,這是糖尿病專家關注的新焦點,因為它們與糖尿病併發症有關。“我認為這是TZD的一個重要特徵,”保羅(Paul Jellinger)博士說,他是美國臨床內分泌學協會的前任主席,“這是TZD的一個顯著優勢,但尚未得到廣泛認可。”

一個新的方向?

部分基於TRIPOD研究的結果,托馬斯認為糖尿病治療的重點需要轉移。

“基本上,現在,我們治療的糖尿病患者血糖水平已經高到足以引起長期的併發症,我們要想辦法去降低他們的血糖水平,”他說,“但當一個人患上糖尿病時,可能已經喪失了80%的β細胞功能。有些人的葡萄糖耐量降低(糖尿病前期的一個特徵),他們已經喪失了大約50%的β細胞功能。”

托馬斯希望糖尿病患者和醫生能更好地瞭解疾病表現的差異(血糖水平升高)和可能引起血糖水平升高的β細胞功能喪失之間的區別。

他說:“目前的糖尿病治療模式關注的是短跑即血糖水平是多少,而不是馬拉松,即整個疾病發展的過程。”

然而,其他專家警告說,TRIPOD研究的結果以及TZD的有效性和安全性還有待證實。

洛杉磯兒童醫院內分泌科主任、美國糖尿病學會(ADA)主席弗蘭(Fran Kaufman)說:“TZD對我們的研究來說是一個非常重要的補充。”但她警告說,還需要進行更多的研究加以證實,“其他研究是否會像TRIPOD研究那樣,顯示出TZD同樣具有強大的效果,我們還並不知道。”

風險和成本

TZD存在潛在的危險,這一點在2000年表現得最為明顯,當時美國食品藥品管理局(FDA)要求曲格列酮片劑的生產商在出現嚴重、甚至是致命的肝中毒報告後將其從市場上召回。目前市面上的另外兩款TZD吡格列酮和羅格列酮,沒有表現出同樣的風險,其他的TZD處於不同的開發階段。FDA仍然建議對使用TZD的人定期進行肝功能檢查。

曲格列酮片劑的問題說明了使用任何新開發藥物都會有風險。托馬斯說:“就像任何一種只在短時間內使用的藥物一樣,我們只是不知道TZD的長期風險是什麼。”

如前文所述,TZD也與體重增加有關。雖然多餘的脂肪可能是皮下脂肪,因此不像內臟脂肪那樣危險,但體重增加的長期影響尚不明確;有些患者體重增加太多,需要停止治療。研究還表明,服用TZD會增加水腫風險,即組織中液體的堆積。

有報道稱還存在其他潛在問題,一項對服用TZD患者的調查發現,充血性心力衰竭的風險增加,這恰好與證明這種藥物具有心臟保護功能的研究相反。

最後,TZD的成本可能會影響其實用性,它們比用於治療糖尿病的其他藥物要貴得多。儘管弗蘭希望隨著更多的TZD研究出來,價格會有所下降,但托馬斯擔心,在特定的TZD專利到期之前,這種情況可能不會發生。

哪些人需要TZD?

考慮到TZD可能的益處,人們可能想知道自己是否應該使用它們。事實上,TZD並不適用於所有情況,而且許多可能的益處尚未得到確認。

例如,儘管TRIPOD研究很有前景,但TZD並不被推薦用於糖尿病前期的治療。“我經常被問到是否應該用TZD治療所有的胰島素抵抗綜合徵患者,”托馬斯說,“答案是否定的。”托馬斯指出,胰島素耐受性是由一系列因素引起的,治療應該基於個人的症狀。

同樣重要的是,要知道,其他研究如糖尿病預防計劃(DPP),已經證明了行為干預(如定期鍛鍊和減肥)在減緩或防止糖尿病前期發展為2型糖尿病方面的有效性。根據個人情況,改變飲食習慣和增加鍛鍊可能是最好的治療方式。

目前,醫生們普遍建議謹慎使用TZD,因為其有潛在的風險。但TZD的有益功效指出了糖尿病治療的一個可能的未來。

“TRIPOD表明,通過集中精力緩解對β細胞的壓力,可以減緩糖耐量異常和2型糖尿病的進展,”托馬斯說,“我們可以穩定患者的病情。”